Max Gelman
Editor Sênior
Pela primeira vez, a FDA (Agência de Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA) avaliará a possibilidade de aprovar três medicamentos para pequenas populações de pacientes com base em ensaios clínicos que utilizam novos sinais biológicos (biomarcadores) como desfecho clínico, em vez da tradicional comparação com placebo.
Esse momento é crucial não apenas para as três empresas envolvidas e seus medicamentos, mas também porque pode eliminar um dos principais obstáculos ao desenvolvimento de terapias para doenças ultra-raras. Além disso, sinaliza uma abertura da FDA para o uso de biomarcadores, permitindo que as empresas farmacêuticas comprovem a eficácia de um tratamento com um único ensaio clínico, complementado posteriormente por evidências confirmatórias.
“Do ponto de vista mais amplo das doenças raras, isso criaria um precedente favorável para outros medicamentos”, afirmou o analista Paul Matteis, da Stifel.
Os medicamentos pertencem às farmacêuticas Denali, Ultragenyx e Regenxbio, que buscarão aprovação acelerada junto à FDA neste ano, com base em um biomarcador nunca antes utilizado como critério regulatório primário. Os tratamentos têm como alvo dois distúrbios enzimáticos monogênicos, que, somados, afetam milhões de pacientes em todo o mundo.
Se essa abordagem for bem-sucedida, pode servir como um modelo econômico viável para outras empresas de biotecnologia, que enfrentam dificuldades para justificar financeiramente o desenvolvimento de terapias para doenças raras, especialmente aquelas com populações extremamente pequenas.
O papel dos biomarcadores na aprovação acelerada
Os biomarcadores são amplamente utilizados para aprovações aceleradas e podem ser medidas objetivas, como a redução de tumores ou a diminuição dos níveis de colesterol.
Scott Weintraub, vice-presidente sênior da Alexion nos EUA, explicou que o desenvolvimento de terapias para doenças raras sempre foi um desafio devido à diversidade genética e epidemiológica dessas condições.
“Não há um modelo translacional para a maioria dessas doenças”, disse Weintraub. “Inicialmente, não há um consenso com a FDA ou qualquer outra agência reguladora sobre quais desfechos clínicos devem ser avaliados.”
Até o momento, a FDA tem utilizado biomarcadores em aprovações aceleradas para doenças raras mais comuns, como a terapia gênica da Sarepta para distrofia muscular de Duchenne. Esse medicamento foi originalmente aprovado para tratar um subconjunto de pacientes nos EUA, e mais tarde teve sua indicação ampliada para um público maior, com conversão para aprovação total.
Agora, as três farmacêuticas querem provar que seus medicamentos reduzem os níveis de sulfato de heparana, um carboidrato complexo que se acumula de forma tóxica em algumas doenças neurológicas raras.
- Denali e Regenxbio estão focadas na Síndrome de Hunter, uma doença que pode começar a causar declínio cognitivo a partir dos 18 meses de idade. Essa condição afeta cerca de 2 mil pacientes em todo o mundo.
- Ultragenyx busca tratar a Síndrome de Sanfilippo tipo A, na qual a maioria dos pacientes morre antes dos 20 anos. Existem menos de 5 mil casos em regiões comercialmente acessíveis.
O caminho da enzima única
Embora os cientistas conheçam a existência do sulfato de heparana desde a década de 1940, seu potencial como biomarcador regulatório só começou a ser explorado recentemente.
As empresas acreditam que esse biomarcador é um elemento comum entre as mucopolissacaridoses (MPS), um grupo de doenças genéticas raras, pois essas condições decorrem de mutações que afetam apenas uma única enzima.
“Para qualquer uma dessas doenças enzimáticas únicas, haverá um substrato mensurável”, explicou Carole Ho, diretora médica da Denali. “Se interrompermos a acumulação desse substrato, corrigindo a mutação genética, poderemos alcançar benefícios clínicos.”
Essa descoberta pode permitir que outras empresas desenvolvam futuros medicamentos para tratar distúrbios enzimáticos únicos, como fibrose cística e doença de Huntington, que também resultam de mutações genéticas únicas. No entanto, cada mutação e cada doença têm características próprias, o que significa que a abordagem não será replicável exatamente da mesma maneira para todos os casos.
Além disso, a FDA está trabalhando em políticas para incentivar tecnologias de plataforma, permitindo que uma única abordagem terapêutica possa tratar múltiplas doenças simultaneamente. Embora essa estratégia ainda esteja em fase inicial, pode permitir que empresas obtenham aprovações aceleradas para múltiplas condições no futuro.
A viabilidade financeira do caminho da Ultragenyx
Para a Ultragenyx, essa abordagem pode tornar o desenvolvimento de medicamentos para doenças ultra-raras mais financeiramente sustentável.
A empresa adquiriu seu potencial tratamento para a Síndrome de Sanfilippo após a Abeona Therapeutics interromper o desenvolvimento devido a reestruturações internas. Um dos desafios enfrentados foi recrutar um número suficiente de pacientes para realizar um ensaio clínico controlado por placebo.
No entanto, a FDA indicou no ano passado que está disposta a considerar uma aprovação acelerada com base no biomarcador sulfato de heparana, agilizando o processo de testes.
Essa mudança regulatória reflete uma transição mais ampla na FDA, que em 2023 lançou o Rare Disease Innovation Hub, um centro de inovação para doenças raras que visa alinhar os dois principais departamentos regulatórios (CDER e CBER) e padronizar a avaliação de terapias para essas condições.
Controvérsias na aprovação acelerada
A ampliação do uso da aprovação acelerada pela FDA não está isenta de críticas. No caso da terapia da Sarepta para distrofia muscular de Duchenne, o diretor do CBER, Peter Marks, precisou anular a decisão de seus próprios subordinados para garantir a aprovação. Além disso, a organização ICER, que monitora a relação custo-benefício de medicamentos, contestou a conversão dessa aprovação para um registro definitivo.
Outro fator de incerteza é o impacto da nova administração presidencial nos EUA sobre as políticas da FDA. Até o momento, a indústria biofarmacêutica segue operando normalmente, sem grandes mudanças de direção regulatória.
Próximos passos e expectativa de decisão
O CEO da Ultragenyx, Emil Kakkis, afirmou que os níveis de sulfato de heparana nos pacientes tratados caem em apenas duas a três semanas, o que demonstra que o medicamento está agindo diretamente sobre a causa da doença.
“Isso precisa chegar a zero”, disse Kakkis. “Precisamos monitorar o sulfato de heparana, porque ele é a origem da doença, e isso nos permitirá tomar melhores decisões clínicas.”
Com a sinalização positiva da FDA, a Ultragenyx submeteu seu pedido de aprovação acelerada no final do ano passado.
- A Regenxbio planeja concluir sua solicitação até o primeiro trimestre deste ano.
- A Denali espera fazer o mesmo nos próximos meses.
- As três empresas esperam uma decisão da FDA antes do final de 2025.
A aprovação acelerada poderia permitir que esses medicamentos seguissem modelos já estabelecidos em oncologia e cardiologia, reduzindo prazos e custos de desenvolvimento.
“O uso de biomarcadores baseados em vias biológicas validadas é um caminho muito mais rápido”, afirmou Yaron Werber, analista da TD Cowen.
Independentemente dos desafios, o crescimento dessa abordagem promete incentivar novos investimentos na pesquisa de biomarcadores e facilitar o desenvolvimento de tratamentos para doenças raras.
“Isso pode recuperar parte dos investimentos que antes eram evitados ou não financiados”, concluiu Curran Simpson, CEO da Regenxbio.
Fonte : Drugmakers seize on biomarkers to test the FDA’s rare disease shift / Endpoints News