{"id":47265,"date":"2023-10-16T08:44:12","date_gmt":"2023-10-16T11:44:12","guid":{"rendered":"https:\/\/academiadepacientes.com.br\/?p=47265"},"modified":"2026-02-18T12:27:19","modified_gmt":"2026-02-18T15:27:19","slug":"seria-um-deja-vu-o-recente-fiasco-da-terapia-genica-para-distrofia-muscular-de-duchenne","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/academiadepacientes.com.br\/?p=47265","title":{"rendered":"Seria um &#8216;deja v\u00fa&#8217; o recente fiasco da terapia g\u00eanica para distrofia muscular de Duchenne?"},"content":{"rendered":"\n<div style=\"height:100px\" aria-hidden=\"true\" class=\"wp-block-spacer\"><\/div>\n\n\n<div class=\"gb-container gb-container-f1287b71\">\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n<li>O artigo de Ricky Lewis (ver p\u00e9 de p\u00e1gina) discute as expectativas e desafios atuais da terapia g\u00eanica, uma t\u00e9cnica que busca tratar doen\u00e7as atrav\u00e9s da modifica\u00e7\u00e3o de genes.<\/li>\n\n\n\n<li>Mesmo com avan\u00e7os, a terapia g\u00eanica ainda \u00e9 cara e arriscada, sendo aplicada principalmente em doen\u00e7as raras.<\/li>\n\n\n\n<li>Um caso recente resultou em morte ap\u00f3s a terapia g\u00eanica em um paciente com Distrofia Muscular de Duchenne (DMD), evidenciando os riscos associados, especialmente as rea\u00e7\u00f5es imunol\u00f3gicas adversas.<\/li>\n\n\n\n<li>O FDA (\u00f3rg\u00e3o regulador de medicamentos nos EUA) aprovou apenas seis terapias g\u00eanicas at\u00e9 agora, indicando que ainda \u00e9 um campo emergente com muitos desafios a serem superados.<\/li>\n\n\n\n<li>A terapia g\u00eanica tem potencial, como visto em alguns casos bem-sucedidos, mas a resposta imunol\u00f3gica do corpo, que \u00e9 uma defesa natural contra invas\u00f5es virais, pode ser um grande obst\u00e1culo.<\/li>\n\n\n\n<li>Um paciente com DMD teve uma rea\u00e7\u00e3o imunol\u00f3gica grave que levou \u00e0 sua morte, mesmo com todas as precau\u00e7\u00f5es tomadas, mostrando que o corpo humano pode reagir de maneira imprevis\u00edvel a essas terapias.<\/li>\n\n\n\n<li>O artigo sugere que, apesar das novas ferramentas e tecnologias, como CRISPR, ainda h\u00e1 muito a aprender sobre como nossos corpos reagir\u00e3o, e que a evolu\u00e7\u00e3o de nossos sistemas imunol\u00f3gicos ao longo de milh\u00f5es de anos pode ser um grande desafio a ser superado para o sucesso da terapia g\u00eanica.<\/li>\n<\/ul>\n\n<\/div>\n\n\n<div style=\"height:100px\" aria-hidden=\"true\" class=\"wp-block-spacer\"><\/div>\n\n\n\n<p>No cap\u00edtulo final do meu livro de 2012, <a href=\"https:\/\/www.amazon.com.br\/Forever-Fix-Therapy-Saved-English-ebook\/dp\/B0068ZTEE4\/ref=sr_1_1?__mk_pt_BR=%C3%85M%C3%85%C5%BD%C3%95%C3%91&amp;crid=3ACJ2KLT38MJF&amp;keywords=the+forever+fix&amp;qid=1697454155&amp;sprefix=the+forever+fix%2Caps%2C370&amp;sr=8-1\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\" title=\"\">The Forever Fix: Gene Therapy and the Boy Who Saved It<\/a>, eu previ que a tecnologia se expandiria muito al\u00e9m do mundo das doen\u00e7as raras.<\/p>\n\n\n\n<p>Eu fui excessivamente otimista. A terapia g\u00eanica claramente n\u00e3o teve um impacto maior na sa\u00fade, oferecendo <a href=\"https:\/\/dnascience.plos.org\/2022\/09\/29\/two-newly-approved-gene-therapies-cost-millions\/\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\" title=\"\">tratamentos extremamente caros<\/a> para alguns indiv\u00edduos com doen\u00e7as raras. Ainda estamos aprendendo os poss\u00edveis resultados do envio de milh\u00f5es de v\u00edrus alterados para um corpo humano. Eles podem entregar genes curativos sem desencadear uma resposta imune excessiva?<\/p>\n\n\n\n<p>Um relat\u00f3rio publicado em 28 de setembro de 2023 pelo <a href=\"https:\/\/pubmed.ncbi.nlm.nih.gov\/37754285\/\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\" title=\"\">The New England Journal of Medicine<\/a> descreve um jovem com Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) que morreu poucos dias ap\u00f3s receber terapia g\u00e8nica. Os detalhes s\u00e3o perturbadoramente reminiscentes do famoso caso de Jesse Gelsinger, que morreu devido a uma resposta imune feroz \u00e0 terapia g\u00eanica experimental em setembro de 1999.<\/p>\n\n\n\n<p>Jesse tinha 19 anos e um dist\u00farbio do ciclo da ureia (defici\u00eancia de ornitina transcarbamilase). Ele foi tratado numa segunda-feira e morreu na sexta-feira, enquanto seus \u00f3rg\u00e3os paravam de funcionar. Os v\u00edrus usados para entregar os genes desviaram do curso, entrando em tipos de c\u00e9lulas n\u00e3o intencionadas no f\u00edgado, o que desencadeou alertas de resposta imune.<\/p>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\">Aprova\u00e7\u00f5es de terapia g\u00eanica ainda s\u00e3o escassas<\/h2>\n\n\n\n<p>Embora algumas centenas de pessoas tenham vis\u00e3o gra\u00e7as ao Luxturna\u00ae, aprovado no final de 2017, a lista de terapias g\u00eanicas que passaram pelos obst\u00e1culos da FDA permanece pequena. Al\u00e9m do alto custo e dos pequenos mercados, as respostas dos pacientes n\u00e3o foram previs\u00edveis. Precisamos de uma maneira melhor de identificar os pacientes mais propensos a responder a uma interven\u00e7\u00e3o espec\u00edfica.<\/p>\n\n\n\n<p>Considere o Zolgensma\u00ae, uma terapia g\u00eanica aprovada em 2019 para tratar atrofia muscular espinhal. Crian\u00e7as afetadas raramente vivem al\u00e9m da inf\u00e2ncia. \u00c9 por isso que v\u00eddeos de uma menininha chamada Evelyn dan\u00e7ando ap\u00f3s receber Zolgensma\u00ae foram surpreendentes &#8211; seu irm\u00e3o morreu da doen\u00e7a. Mas um caso mais recente foi um beb\u00ea que recebeu a terapia g\u00eanica de $2,25 milh\u00f5es em 2021 e progrediu, aos oito meses de idade, apenas para conseguir manter a cabe\u00e7a erguida por alguns segundos.<\/p>\n\n\n\n<p>A FDA aprovou seis terapias g\u00eanicas, enterradas em uma lista de 32 <a href=\"https:\/\/www.fda.gov\/vaccines-blood-biologics\/cellular-gene-therapy-products\/approved-cellular-and-gene-therapy-products\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\" title=\"\">Produtos Aprovados de Terapia Celular e Gen\u00e9tica<\/a>. Agrupar terapias g\u00eanicas e celulares n\u00e3o \u00e9 muito \u00fatil &#8211; as baseadas em c\u00e9lulas s\u00e3o principalmente c\u00e9lulas T modificadas para tratar o c\u00e2ncer. <\/p>\n\n\n\n<p>Dois produtos intrigantes s\u00e3o um tratamento para dor no joelho consistindo de c\u00e9lulas de cartilagem do paciente cultivadas em col\u00e1geno de porco e 18 milh\u00f5es de fibroblastos do paciente injetados sob a pele para preencher &#8220;rugas nasolabiais&#8221;.<\/p>\n\n\n\n<p>As terapias g\u00eanicas aprovadas s\u00e3o para:<\/p>\n\n\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n<li>Os dist\u00farbios de coagula\u00e7\u00e3o hemofilia A e B<\/li>\n\n\n\n<li>A grave condi\u00e7\u00e3o de descama\u00e7\u00e3o da pele epiderm\u00f3lise bolhosa distr\u00f3fica<\/li>\n\n\n\n<li>Cegueira retiniana<\/li>\n\n\n\n<li>Atrofia muscular espinhal<\/li>\n<\/ul>\n\n\n\n<p>A sexta \u00e9 uma terapia g\u00eanica para tratar Distrofia Muscular de Duchenne, mas apenas em meninos de quatro a cinco anos que ainda podem andar. <\/p>\n\n\n\n<p>A bula do medicamento, Elevidys\u00ae, adverte sobre efeitos adversos de les\u00e3o hep\u00e1tica aguda e inflama\u00e7\u00e3o ao redor do cora\u00e7\u00e3o e m\u00fasculos. N\u00e3o menciona danos pulmonares, que foi o que levou \u00e0 morte recente.<\/p>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\">Entregando um gene gigante<\/h2>\n\n\n\n<p>O jovem de 27 anos com DMD herdara uma muta\u00e7\u00e3o em um gene no cromossomo X de sua m\u00e3e.<\/p>\n\n\n\n<p>O gene implicado \u00e9 o maior em um genoma humano, com 2,2 milh\u00f5es de bases de DNA. Ele codifica a prote\u00edna &#8220;distrofina&#8221;, que \u00e9 escassa em compara\u00e7\u00e3o com os filamentos de actina e miosina que comp\u00f5em a massa muscular, mas funciona como um pino crucial. Destrua a capacidade de produzir distrofina, como acontece na DMD, e as fibras musculares esquel\u00e9ticas e card\u00edacas se desfazem. Os m\u00fasculos param de funcionar. Indiv\u00edduos afetados perdem partes do gene ou o gene inteiro.<\/p>\n\n\n\n<p>A terapia g\u00eanica para DMD entrega uma vers\u00e3o encurtada do gene da distrofina, com apenas 4.558 bases de DNA. Duas outras estrat\u00e9gias de design adicionam precis\u00e3o.<\/p>\n\n\n\n<p>Primeiro, o v\u00edrus adeno-associado (AAV) entrega os genes, ao inv\u00e9s do adenov\u00edrus (AV) que tinha entrado em c\u00e9lulas no f\u00edgado de Jesse Gelsinger que n\u00e3o eram os alvos. Desde o tr\u00e1gico caso dele, o uso de AV tornou-se mais restrito em aplica\u00e7\u00f5es de terapia g\u00eanicaa e o AAV \u00e9 mais comumente usado como vetor de entrega.<\/p>\n\n\n\n<p>A segunda mudan\u00e7a \u00e9 mais profunda \u2013 em vez de adicionar c\u00f3pias de um gene funcional, como a terapia g\u00eanica quando escrevi meu livro fez, desta vez a edi\u00e7\u00e3o de genes CRISPR tornou poss\u00edvel corrigir a muta\u00e7\u00e3o. A abordagem \u00e9 chamada de terapia transativadora CRISPR personalizada. \u00c9 chamada de &#8220;personalizada&#8221; porque foi projetada para editar uma muta\u00e7\u00e3o espec\u00edfica, com o objetivo de afetar um n\u00famero suficiente de c\u00e9lulas musculares do corpo para melhorar a mobilidade, mesmo que apenas um pouco.<\/p>\n\n\n\n<p>A abordagem se baseia em uma peculiaridade do paciente. Embora suas c\u00e9lulas musculares esquel\u00e9ticas carecessem completamente do gene distrofina gigantesco, certos neur\u00f4nios cerebrais retinham o in\u00edcio da sequ\u00eancia de DNA do gene (o promotor e o \u00e9xon 1). Assim, os pesquisadores projetaram a ferramenta CRISPR para persuadir as c\u00e9lulas musculares esquel\u00e9ticas do homem a produzir uma vers\u00e3o curta da prote\u00edna necess\u00e1ria, talvez o suficiente para fornecer alguma fun\u00e7\u00e3o. Isso funcionou em c\u00e9lulas cultivadas e em camundongos com genes humanos DMD.<\/p>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\">Um decl\u00ednio r\u00e1pido<\/h2>\n\n\n\n<p>Uma equipe de especialistas selecionou o paciente para o ensaio cl\u00ednico personalizado devido \u00e0 sua situa\u00e7\u00e3o de agravamento r\u00e1pido e \u00e0 falta de tratamentos.<\/p>\n\n\n\n<p>Muitos testes pr\u00e9-procedimento foram realizados. Ele n\u00e3o tinha anticorpos para o v\u00edrus que seria usado \u2013 AAV9 \u2013 nem tinha evid\u00eancia de qualquer uma das infec\u00e7\u00f5es virais que afetam os receptores de transplante. Os marcadores card\u00edacos estavam bem. Por via das d\u00favidas, ele recebeu terapia imunossupressora.<\/p>\n\n\n\n<p>Mas parece que a resposta imune n\u00e3o se importou com o qu\u00e3o bem engenheirados estavam os v\u00edrus curativos, nem com as muitas precau\u00e7\u00f5es tomadas.<\/p>\n\n\n\n<p>Ele foi tratado em 4 de outubro de 2022. E ent\u00e3o as coisas aconteceram r\u00e1pido.<\/p>\n\n\n\n<p>Um dia ap\u00f3s a terapia g\u00eanica, o paciente experimentou batimentos card\u00edacos prematuros. No segundo dia, uma contagem de plaquetas em queda. No terceiro dia, biomarcadores indicavam que seu cora\u00e7\u00e3o estava come\u00e7ando a falhar.<\/p>\n\n\n\n<p>No quarto dia, di\u00f3xido de carbono estava se acumulando em seu sangue, e no quinto dia, sua fun\u00e7\u00e3o card\u00edaca piorou \u00e0 medida que o saco ao redor do cora\u00e7\u00e3o se enchia de fluido.<\/p>\n\n\n\n<p>O sexto dia trouxe S\u00edndrome do Desconforto Respirat\u00f3rio Agudo (SDRA) e parada card\u00edaca. Ele morreu dois dias depois. Apesar de tratar cada crise \u00e0 medida que surgia, no oitavo dia ele morreu de fal\u00eancia m\u00faltipla de \u00f3rg\u00e3os e coma. A aut\u00f3psia revelou alv\u00e9olos obliterados \u2013 os min\u00fasculos sacos de ar nos pulm\u00f5es.<\/p>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\">Imunidade inata versus adaptativa: Dois n\u00edveis de defesa<\/h2>\n\n\n\n<p>Como Jesse Gelsinger, o homem com DMD morreu r\u00e1pido demais para a raz\u00e3o ser a resposta imune adaptativa \u2013 produ\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas B e T, o que geralmente leva uma semana ou mais. Isso deixou uma resposta imune inata mais imediata e generalizada como o prov\u00e1vel culpado.<\/p>\n\n\n\n<p>Uma resposta imune \u00e9 de dois n\u00edveis. Primeiro, a resposta inata libera bioqu\u00edmicos antivirais gerais, como citocinas (como interferons e interleucinas) e prote\u00ednas chamadas complemento. Dias depois, a resposta adaptativa mais precisa das c\u00e9lulas B produz anticorpos espec\u00edficos para mol\u00e9culas na superf\u00edcie do pat\u00f3geno, enquanto as c\u00e9lulas T liberam mais citocinas e atacam diretamente.<\/p>\n\n\n\n<p>A conclus\u00e3o: o paciente teve uma rea\u00e7\u00e3o imune inata que causou SDRA, atribu\u00edda \u00e0 alta dose da terapia g\u00eanica. Seu soro sangu\u00edneo estava repleto de citocinas que normalmente est\u00e3o em n\u00edveis quase indetect\u00e1veis, enquanto seu cora\u00e7\u00e3o se afogava. Uma citocina, interleucina-6, estava 100 vezes mais concentrada ao redor de seu cora\u00e7\u00e3o do que no sangue. Com seu cora\u00e7\u00e3o e pulm\u00f5es sob ataque, ele n\u00e3o teve chance.<\/p>\n\n\n\n<p>A aut\u00f3psia revelou AAV9 concentrado nos pulm\u00f5es e f\u00edgado, mas n\u00e3o muito nos m\u00fasculos, o alvo pretendido. Tamb\u00e9m n\u00e3o havia anticorpos contra AAV9. Essa imagem acrescenta evid\u00eancias ao momento do decl\u00ednio do homem que \u00e9 consistente com a resposta mortal vinda da imunidade inata, e n\u00e3o adaptativa.<\/p>\n\n\n\n<p>A conclus\u00e3o dos pesquisadores: o homem teve uma &#8220;s\u00edndrome de vazamento capilar mediada por citocinas&#8221; que enviou fluido ao redor do cora\u00e7\u00e3o no quinto dia e para os pulm\u00f5es, desencadeando SDRA mortal no sexto dia. \u201cTanto os fatores do hospedeiro quanto as propriedades inerentes do vetor levaram a n\u00edveis inesperadamente altos de genoma vetorial no pulm\u00e3o e podem ter contribu\u00eddo para o resultado,\u201d eles escreveram.<\/p>\n\n\n\n<p>Ent\u00e3o, al\u00e9m de aparar genes, escolher cuidadosamente vetores, testes em abund\u00e2ncia, e at\u00e9 usar novas ferramentas mais precisas como CRISPR, as caracter\u00edsticas do paciente permanecem uma considera\u00e7\u00e3o primordial. Os pulm\u00f5es do jovem de 27 anos que morreu de terapia g\u00eanica para sua distrofia muscular estavam, por algum motivo, propensos \u00e0 infec\u00e7\u00e3o pelo vetor viral, o normalmente seguro AAV9.<\/p>\n\n\n\n<p>Talvez nossas ferramentas e tecnologias n\u00e3o tenham chance contra as for\u00e7as da evolu\u00e7\u00e3o.<\/p>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\">\u00c9 dif\u00edcil desafiar um bilh\u00e3o de anos de evolu\u00e7\u00e3o<\/h2>\n\n\n\n<p>A resposta imune inata excessiva que matou o homem com DMD (e \u00e9 respons\u00e1vel por muitas mortes por COVID) \u00e9 o ramo mais antigo das duas ramifica\u00e7\u00f5es da imunidade, datando de um bilh\u00e3o de anos atr\u00e1s. <\/p>\n\n\n\n<p>Deduzimos isso porque est\u00e1 presente em todas as esp\u00e9cies multicelulares &#8211; animais, plantas e fungos. Uma resposta biol\u00f3gica que resistiu ao teste do tempo profundo fez isso por um motivo &#8211; \u00e9 vantajosa, apoiando a sobreviv\u00eancia. E talvez essa seja uma das limita\u00e7\u00f5es de tentar suplementar, substituir ou corrigir genes mutantes.<\/p>\n\n\n\n<p>Em contraste, a resposta imune adaptativa que despeja anticorpos e envia ex\u00e9rcitos de c\u00e9lulas T surgiu h\u00e1 menos de 450 milh\u00f5es de anos atr\u00e1s, deduzido de sua presen\u00e7a apenas em vertebrados.<\/p>\n\n\n\n<p>E assim, ironicamente, a antiguidade da resposta imune inata \u00e9 talvez o maior obst\u00e1culo a ser superado ao usar a biotecnologia moderna para tentar alterar terapeuticamente nossos genes.<\/p>\n\n\n\n<hr class=\"wp-block-separator has-alpha-channel-opacity\"\/>\n\n\n\n<p>Fonte: <a href=\"https:\/\/dnascience.plos.org\/2023\/10\/12\/is-recent-gene-therapy-setback-for-duchenne-muscular-dystrophy-dmd-deja-vu-all-over-again\/\" title=\"\">https:\/\/dnascience.plos.org\/2023\/10\/12\/is-recent-gene-therapy-setback-for-duchenne-muscular-dystrophy-dmd-deja-vu-all-over-again\/<\/a><\/p>\n\n\n\n<p>Imagem de <a href=\"https:\/\/pixabay.com\/pt\/users\/marlonfn-5099369\/?utm_source=link-attribution&amp;utm_medium=referral&amp;utm_campaign=image&amp;utm_content=2806493\">marlon Nainggolan<\/a> por <a href=\"https:\/\/pixabay.com\/pt\/\/?utm_source=link-attribution&amp;utm_medium=referral&amp;utm_campaign=image&amp;utm_content=2806493\">Pixabay<\/a><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Promessas terap\u00eauticas exacerbadas na m\u00eddia,  desafios de concretiza\u00e7\u00e3o na pesquisa cl\u00ednica e \u00f3bitos de pacientes definem, a m\u00e9dio prazo, um futuro pouco promissor para as terapias g\u00eanicas. 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