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Lucio Luzzatto e colaboradores
\nPublicado originalmente na revista The Lancet (20.7.2018)<\/p>\n
Contam-se nos dedos os casos de uma \u00fanica medida legislativa que tenha mudado t\u00e3o radicalmente a pol\u00edtica industrial na ind\u00fastria farmac\u00eautica como a Lei de Medicamentos \u00d3rf\u00e3os, assinada nos EUA em 1983.<\/p>\n
A Lei foi elaborada para facilitar o desenvolvimento de medicamentos para doen\u00e7as raras e outras condi\u00e7\u00f5es de sa\u00fade (1) e os incentivos propiciados pela Lei resultaram na aprova\u00e7\u00e3o de 575 medicamentos e produtos biol\u00f3gicos para doen\u00e7as raras entre 1983 e 2017 pela Food and Drug Administration (ag\u00eancia que controla medicamentos e alimentos nos EUA) (2). Um verdadeiro sucesso. Em 2000, a Comiss\u00e3o Europeia aprovou legisla\u00e7\u00e3o semelhante para medicamentos \u00f3rf\u00e3os (MOs). De fato, as doen\u00e7as, e n\u00e3o os medicamentos, s\u00e3o \u00f3rf\u00e3s porque todas estes medicamentos s\u00e3o muito caros, (3) nota destoante nesta hist\u00f3ria de sucesso .<\/p>\n
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Embora estejamos lidando com doen\u00e7as raras, o n\u00famero crescente de novos MOs introduzidos no mercado a cada ano est\u00e1 come\u00e7ando a amea\u00e7ar a sustentabilidade dos sistemas de sa\u00fade (5,6). As implica\u00e7\u00f5es socioecon\u00f4micas, \u00e9ticas e legais desse estado de coisas j\u00e1 foram analisadas extensivamente (7). N\u00f3s discutimos anteriormente estas implica\u00e7\u00f5es (8), e aqui nos concentraremos em poss\u00edveis a\u00e7\u00f5es corretivas. Embora o foco aqui seja em MOs, nossas recomenda\u00e7\u00f5es s\u00e3o aplic\u00e1veis a outros medicamentos.<\/p>\n
Existem mais de 7 mil doen\u00e7as raras, de acordo com as contagens oficiais (9,10). No entanto, o n\u00famero varia conforme as defini\u00e7\u00f5es empregadas.<\/p>\n
O c\u00e2ncer, ainda que seja uma das causas mais comuns de morte como um todo, \u00e9 aqui um bom exemplo. Muitos tipos de c\u00e2ncer j\u00e1 s\u00e3o qualificados como doen\u00e7as raras (por exemplo, o osteossarcoma) ou mesmo doen\u00e7as ultra-raras (por exemplo, o melanoma uveal) (11,12).<\/p>\n
Atrav\u00e9s de an\u00e1lise molecular, grande heterogeneidade tem sido detectada em todos os c\u00e2nceres comuns; muitos subtipos (por exemplo, adenocarcinoma do pulm\u00e3o com um rearranjo de ALK) (13) s\u00e3o, portanto, doen\u00e7as raras. A chamada “orfaniza\u00e7\u00e3o de dist\u00farbios comuns”, que \u00e9 um resultado direto da era da gen\u00f4mica, aumenta o alcance da medicina de precis\u00e3o e espera-se que o amplie ainda mais. Atualmente, 40% dos medicamentos com status de MOs s\u00e3o aprovados para tipos espec\u00edficos de c\u00e2ncer (14).<\/p>\n
O princ\u00edpio da concorr\u00eancia no mercado livre \u00e9 distorcido no caso dos MOs. Primeiramente, muitas vezes apenas um medicamento para determinada doen\u00e7a est\u00e1 dispon\u00edvel no mercado, dando origem a uma situa\u00e7\u00e3o de monop\u00f3lio. Em segundo lugar, em alguns casos, v\u00e1rios MOs est\u00e3o dispon\u00edveis para a mesma doen\u00e7a; por exemplo, tr\u00eas medicamentos s\u00e3o licenciados para o tratamento da doen\u00e7a de Gaucher (imiglucerase, velaglucerase alfa e taliglucerase alfa) (15). Nenhuma evid\u00eancia favorece mais este ou aquele medicamento neste caso, e cada um deles custa cerca de 200 mil d\u00f3lares por paciente\/ano. Para um observador externo, isso se assemelha a um cartel.<\/p>\n
O pre\u00e7o dos medicamentos geralmente faz lembrar-nos dos pre\u00e7os dos bens de consumo, em que a pr\u00e1tica costuma ser estabelecer um pre\u00e7o t\u00e3o alto quanto o mercado permitir. No entanto, \u00e9 absurdo considerar um paciente com uma doen\u00e7a grave e que o acometer\u00e1 por toda a vida como um consumidor que avalia, por exemplo, que carro deve comprar.<\/p>\n
Levar-se em conta o valor de um medicamento e o custo de produ\u00e7\u00e3o pareceria mais apropriado; estas duas abordagens n\u00e3o s\u00e3o conflitantes.<\/p>\n
Em alguns casos, um MO demonstrou ser de alto benef\u00edcio para os pacientes antes do licenciamento; mas em outros casos, os MOs foram aprovados com base em desfechos substitutos.<\/p>\n
Uma tentativa de avaliar o valor de um medicamento tem sido o emprego do limiar de custo efetividade incremental, adotado no Reino Unido pelo (16,17). Essa abordagem \u00e9 inovadora, mas tem limita\u00e7\u00f5es. Na Uni\u00e3o Europ\u00e9ia (UE), a abordagem dos caminhos adaptativos (adaptive pathways) tem sido explorada, mas n\u00e3o (ainda) oficialmente adotada (18). Dada a multiplicidade de doen\u00e7as raras com etiologias e fisiopatologias distintas, as diferentes modalidades e graus de efic\u00e1cia dos MOs n\u00e3o s\u00e3o surpreendentes. As melhores ferramentas para avaliar o valor destes medicamentos na vida real s\u00e3o registros (registries) robustos de pacientes, projetados para coletar dados longitudinais confi\u00e1veis relatados por m\u00e9dicos, independentemente da ind\u00fastria.<\/p>\n
Os registros n\u00e3o pretendem substituir os testes apropriados de p\u00f3s-licenciamento; em vez disso, por meio de colabora\u00e7\u00e3o transparente j\u00e1 em um est\u00e1gio inicial entre pacientes, m\u00e9dicos e governos (incluindo \u00f3rg\u00e3os de avalia\u00e7\u00e3o de tecnologia em sa\u00fade), os dados do registro podem definir o valor real de um medicamento e seu uso adequado.<\/p>\n
Em 2014, em uma mudan\u00e7a marcante na pr\u00e1tica anterior, o Senado dos EUA solicitou informa\u00e7\u00f5es sobre custos de desenvolvimento e muitos outros detalhes a respeito do sofosbuvir, uma droga para tratamento radical da infec\u00e7\u00e3o pelo v\u00edrus da hepatite C (19).<\/p>\n
Cada vez mais governos de pa\u00edses membros da Uni\u00e3o Europ\u00e9ia solicitam que a ind\u00fastria divulgue informa\u00e7\u00f5es sobre os custos incorridos durante o desenvolvimento de medicamentos que possam justificar seus pre\u00e7os; mas sem obriga\u00e7\u00f5es legais de fornecer tais informa\u00e7\u00f5es, esses pedidos t\u00eam sido amplamente rejeitados.<\/p>\n
Os custos de produ\u00e7\u00e3o incluem mat\u00e9rias-primas, tecnologia qu\u00edmica ou biotecnologia para produ\u00e7\u00e3o, controles de qualidade, investimentos em P&D e uma margem razo\u00e1vel de lucro (20). Deve-se considerar tamb\u00e9m que muitos medicamentos nunca chegam ao mercado, o que representa preju\u00edzo para a ind\u00fastria. No entanto, os custos de P&D podem ser reduzidos quando a pesquisa que sustenta a descoberta de um novo medicamento \u00e9 feita em grande parte por pesquisadores acad\u00eamicos, principalmente com financiamento p\u00fablico (21).<\/p>\n
O caso da hidroxiur\u00e9ia \u00e9 um exemplo importante e atual do que pode acontecer quando uma droga antiga \u00e9 reaproveitada (repurposed).<\/p>\n
Sintetizada pela primeira vez em 1869, a hidroxiur\u00e9ia \u00e9 usada h\u00e1 d\u00e9cadas em pacientes com dist\u00farbios mieloproliferativos e agora tamb\u00e9m \u00e9 indicada para a doen\u00e7a falciforme (22,23). Na edi\u00e7\u00e3o de 2017 do British National Formulary (a \u2018Rela\u00e7\u00e3o Nacional de Medicamentos\u2019 Brit\u00e2nica), um tipo de hidroxiur\u00e9ia para dist\u00farbios mieloproliferativos est\u00e1 listada a 0,24 libras esterlinas\/g, e outro tipo de hidroxiur\u00e9ia para doen\u00e7a falciforme \u00e9 listada em 16,7 libras esterlinas\/g. O senso comum diria que h\u00e1 algo de estranho neste caso.<\/p>\n
O empoderamento do paciente tem sido um desenvolvimento positivo na medicina contempor\u00e2nea, particularmente no que diz respeito a pacientes que est\u00e3o mais bem informados sobre suas doen\u00e7as e sobre op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas. Compreensivelmente, os pacientes com doen\u00e7as raras muitas vezes se sentem negligenciados, a despeito de poderem ter contribu\u00eddo ativamente para o desenvolvimento de medicamentos.<\/p>\n
Este foi o caso do ivacaftor, cujos testes cl\u00ednicos foram patrocinados pela Funda\u00e7\u00e3o Fibrose C\u00edstica (24) e realizados com pacientes por ela recrutados.<\/p>\n
Os crescentes custos dos medicamentos aumentaram as preocupa\u00e7\u00f5es nos servi\u00e7os de sa\u00fade de todo o mundo (25) e medidas corretivas foram introduzidas ou tentadas. Essas medidas incluem restri\u00e7\u00f5es sobre indica\u00e7\u00f5es para os medicamentos, compartilhamento de riscos, pagamentos relacionados ao desempenho dos mesmos e monitoramento de seu uso. Todas essas tentativas devem ter algum m\u00e9rito porque ajudaram a limitar o gasto farmac\u00eautico. No entanto, eles apenas arranham a superf\u00edcie do problema.<\/p>\n
Dado o sucesso da legisla\u00e7\u00e3o sobre medicamentos \u00f3rf\u00e3os, estamos convencidos de que os incentivos devem continuar (e talvez novos incentivos devam ser acrescentados) (26) para que a ind\u00fastria farmac\u00eautica n\u00e3o desista de desenvolv\u00ea-los. Devemos fazer tudo o que pudermos para incentivar a inova\u00e7\u00e3o, em vez de sufoc\u00e1-la.<\/p>\n
Precisamos tamb\u00e9m conciliar os or\u00e7amentos finitos de sa\u00fade com o tratamento ideal, que ainda n\u00e3o \u00e9 acess\u00edvel a todos os pacientes no momento (27). Pensamos que o pre\u00e7o proposto pela ind\u00fastria deve estar sujeito a escrut\u00ednio e regulamenta\u00e7\u00e3o . Em The price of inequality<\/em> [O pre\u00e7o da desigualdade], o Nobel de Economia, Joseph Stiglitz (28), afirmou que \u201cos pre\u00e7os dos medicamentos s\u00e3o muito mais altos do que o custo de produ\u00e7\u00e3o pago pelas empresas farmac\u00eauticas … a tal ponto que agora gastam mais em marketing do que em pesquisa\u201d.<\/p>\n Os pre\u00e7os devem ser adaptados \u00e0 maturidade do produto. Enquanto o medicamento precisar de mais pesquisas, o acesso antecipado ao mercado deve estar condicionado n\u00e3o apenas a um sistema de avalia\u00e7\u00e3o robusto, mas a um pre\u00e7o reduzido.<\/p>\n O pre\u00e7o pode ser ajustado posteriormente, ap\u00f3s o seu uso ter sido otimizado. Quando uma mesma droga se torna aprovada para outra doen\u00e7a, o pre\u00e7o deve sofrer redu\u00e7\u00e3o, na medida que o mercado dessa droga aumenta, especialmente quando um MO encontra uma nova indica\u00e7\u00e3o para uma doen\u00e7a prevalente (e n\u00e3o rara).<\/p>\n A Ag\u00eancia Europeia de Medicamentos (EMA) ainda n\u00e3o estabeleceu, nem sequer negociou, pre\u00e7os porque os Estados-Membros da Uni\u00e3o Europ\u00e9ia preferiram manter a sua soberania nesta mat\u00e9ria. Os Estados-Membros podem ter raz\u00f5es v\u00e1lidas para isso, mas isso significa que a Europa abandona o seu poder de barganha ao deixar de se aproveitar do fato de, com 500 milh\u00f5es de habitantes, ser agora o maior cliente individual de qualquer novo medicamento.<\/p>\n Alguns pa\u00edses europeus se uniram para as negocia\u00e7\u00f5es de pre\u00e7o de MOs, e a ind\u00fastria tem mostrado interesse nesse movimento (29,30). No entanto, a Uni\u00e3o Europ\u00e9ia est\u00e1 agora abrindo m\u00e3o da oportunidade de negociar pre\u00e7os de medicamentos a partir da posi\u00e7\u00e3o pol\u00edtica vantajosa que possui. Mesmo uma \u00fanica redu\u00e7\u00e3o de pre\u00e7o vis\u00edvel obtida por meio dessa abordagem ajudaria muito a convencer os Estados-membros da Uni\u00e3o Europ\u00e9ia de que a soberania\u00a0 \u00e9 desvantajosa nesse contexto.<\/p>\n Sentimos que h\u00e1 necessidade de nova legisla\u00e7\u00e3o. N\u00f3s, autores deste artigo, n\u00e3o temos mandato em \u00f3rg\u00e3os oficiais e nosso status \u00e9 de profissionais preocupados com este estado de coisas. Com base nisso, temos tr\u00eas recomenda\u00e7\u00f5es principais para o c\u00e1lculo de pre\u00e7os (Tabela 2) . Seguir essas recomenda\u00e7\u00f5es seria um passo l\u00f3gico para recompor o equil\u00edbrio entre o lucro que a ind\u00fastria naturalmente espera obter e os custos que os servi\u00e7os de sa\u00fade podem suportar.<\/p>\n N\u00e3o \u00e9 do interesse da ind\u00fastria que a aquisi\u00e7\u00e3o de MOs seja suspensa pelos servi\u00e7os de sa\u00fade, muito menos que eles entrem em colapso.<\/p>\n Mais importante ainda, \u00e9 um dever moral dos governos e profissionais conciliar pesquisas dispendiosas que levem a novos tratamentos com nossa capacidade de realmente entregar esses tratamentos aos pacientes afetados.<\/p>\n